作者：王青青金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，45岁，浙江人，-8-8医院感染病科
主诉：发现鼻咽癌伴淋巴结转移2月，肿瘤免疫治疗后6天，发热3天
现病史：
年6月发现颈部淋巴结肿大，彩超示较大者约38*18mm；7-13行淋巴结穿刺活检，病理示低分化鳞癌。7-28鼻咽镜见鼻咽部隆起物，活检病理为“少量非角化性癌”。7-30PET-CT报告鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移。
8-2医院就诊，接受免疫检查点抑制剂，即抗PD-1治疗，采用pembrolizumab（派姆单抗，商品名：keytruda，健痊得），mg静脉点滴。08-04行鼻咽增强MRI提示颈部淋巴结较前缩小。自觉颈部淋巴结也明显缩小。
08-06出现畏寒、发热，Tmax38.9℃，自服退热药物后，体温仍维持在38.5℃左右，伴全身肌肉酸痛、右膝关节疼痛、臀部皮疹瘙痒，无咳嗽、咳痰、咯血，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，无尿急、尿痛，无胸闷气急、胸痛心悸等不适。
08-07至我院急诊，查血：WBC9.71*10^9/L，N83.1%，CRP72.5mg/L，ALT/AST97/56U/L，予以头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗，之后出现头部及前胸部皮疹，考虑药物过敏，停用莫西沙星后上述部位皮疹逐渐好转。
-08-08监测体温高峰无下降，Tmax39.2℃，为进一步诊治，收入我科。
既往史：高血压史10年余，目前氯沙坦钾片50mgqd治疗，血压控制在/90mmHg。股癣20年，近4天该处皮疹加重伴瘙痒。否认糖尿病病史。
二、入院检查（-08-08）
体格检查
T39.2℃，Pbpm，R20次/分，BP/76mmHg。右侧颈部触及数枚肿大淋巴结，大者长径2cm左右，质韧，移动度尚可，无压痛。双侧臀部见边缘清晰,稍微隆起的红斑,有落鳞屑。心律齐，各瓣膜区未及杂音；双肺呼吸音请，未闻及明显啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。四肢关节无红肿。
实验室检查
血常规：WBC9.64X10^9/L；N84.4%；HBg/l；PLTX10^9/L；
炎症标志物：CRP.2mg/L；ESR45mm/H；PCT0.58ng/mL；
生化：ALT/AST56/31U/L；Alb41g/l；sCr81μmol/l；
心脏标志物：cTNT0.ng/ml；NT-proBNPpg/ml；CK98U/L；CK-MB15U/L；
尿常规、粪常规：（-）；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检：（-）；
病*抗体：EBV-IgA+；EBV-IgM-；CMV-IgG+；CMV-IgM-；风疹病*IgG+；风疹病*IgM-；单个核细胞EBV-DNA：5.0X10^3/ml；血浆EBV-DNA：低于检出下限；CMV-DNA：低于检出下限；
T-SPOTA/B0/8；
自身抗体：ANA颗粒1:，浆颗粒1:；余均阴性；
肿瘤标志物：CEA3.1ng/ml；AFP2.7ng/ml；CA.5U/ml；
细胞免疫：CD.6%；CD.1%；CD4/CD81.0；
甲状腺功能：FT32.6mmol/l，FT.3mmol/l，TSH0.74uIU/ml；
出凝血功能：PT13.1s；D-D0.57mg/l；
血气分析（不吸氧）：pH7.49；POmmHg；PCOmmHg；
血培养：5瓶均阴性；
辅助检查
08-08心电图：（1）窦性心律；（2）ST段改变(ST段在ⅡⅢaVF导联呈近似水平型压低0.5mm)；（3）T波改变（T波在ⅠaVLV4V5V6导联倒置≤2.5mm）；（4）ST段在V1V2V3导联呈弓背向上型抬高2-3mm；
08-08心超：左室壁增厚：室间隔厚度14（6-11mm）；左室后壁厚度13（6-11mm）；左房增大；
08-08胸部CT：右中肺小结节；两肺慢性炎症；纵隔淋巴结肿大；
08-08腹盆增强CT：十二指肠降段憩室，余腹盆部CT检查未见异常。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，发现鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移2月。接受抗PD-1的肿瘤免疫治疗（派姆单抗mg静脉点滴）后4天，出现高热伴肌肉关节痛。入院查血炎症指标升高（CRP.2mg/L；ESR45mm/H；PCT0.58ng/mL），血培养阴性；胸部CT显示，与5天前比较，双下肺新增散在斑片纤维病灶；血气分析为低氧血症（PaOmmHg）。心电图示肢体导联及胸导联ST-T改变，较治疗前心电图加重，提示新出现的心肌损伤；心超示左室壁增厚；头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗2天效果不佳。病情和诊断考虑如下：
免疫相关不良反应（irAE）：这是肿瘤免疫治疗独特的副作用，与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同，抗PD-1药物是调动人体自身的免疫功能，在强化抗肿瘤效应的同时，可能会引起免疫相关的不良反应，文献报道容易受到损伤的部位包括皮肤、肌肉骨骼、肠道，可出现皮疹、腹泻、发热等不适。肺部累及多表现为间质性肺炎，心脏累及少，文献报告发病急，死亡率高。也有腺体（甲状腺和脑垂体等）和神经系统累及报告。本例抗PD-1治疗后4天出现发热，实验室和辅助检查显示肺部间质改变、以及心肌损伤表现，首先考虑免疫相关不良反应，心肺累及。与文献报告相比，本例出现时间似乎过于快速，因为通常是给药1周甚至更长时间才出现的。
病*性心肌炎：本病好发于儿童和40岁以下的成年人，柯萨奇B组病*最常见，多数患者发病前有上呼吸道感染、腹泻等病*感染，3周内出现心脏表现，可有胸闷、心悸等不适，伴心肌损害（心电图ST-T变化，血清cTNT、CK-MB升高等），炎症指标升高。本例患者短期内出现高热、乏力、心肌损害表现和炎症标志物升高，虽无胸闷胸痛、心功能不全表现，仍需考虑该病。可进一步查柯萨奇病*抗体、肠道病*RNA、动态随访心电图及心肌损伤标志物、肌酶等协助诊断。
感染性肺炎：患者高热、乏力，虽然无咳嗽咳痰和气急表现，但CT示新增肺部散在斑片和纤维病灶，血氧分压下降，炎症标记物尤其是PCT升高，除了irAE肺累及（间质性肺炎）外，感染性肺炎也需要考虑。进一步检查可以做相关的微生物检测，也可进行诊断性治疗，根据治疗反应进行鉴别。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
08-08密切监测心电图，完善心病*检测。心内科急会诊：考虑心电图改变与心肌肥厚、导联位置（V1导联）等有关，心肌酶轻度升高可能与严重感染有关，建议积极控制感染，密切随访心肌酶；
08-08美罗培南1gq8h+更昔洛韦0.25gq12h抗感染治疗；
08-09cTNT0.升至0.ng/ml；柯萨奇病*抗体（B组IgG/IgM+）、肠道病*RNA（阴性）；冠脉CTA：冠脉三支散在软斑块，管腔稍狭窄。左前降支近中段表浅心肌桥，管腔轻度狭窄；
08-09Tmax39.7℃，复查hs-CRP.2mg/l，PCT0.61ng/ml。考虑感染和irAE均可能，继续上述抗感染治疗，抽血送mNGS检测（2天后报告为阴性）。加甲泼尼龙20mgivqd；
8-10复查心超提示心肌增厚明显，斑点追踪现象提示心肌水肿。体温转平，复查cTNT恢复至正常水平，心电图ST-T段无动态改变；
8-10肿瘤内科会诊：irAE（免疫性心肌炎不除外）。根据会诊意见，甲泼尼龙加量至40mgqdiv；
8-11复查：ANA颗粒1:；甲状腺功能正常；血气分析PaOmmHg；
8-12T38.4℃，再次行血培养（后报告阴性）。甲泼尼龙加量至40mgq12h；
8-13复查胸部CT：肺部病灶较08-08有所吸收；皮肤科会诊：考虑股癣，建议皮肤活检以鉴别，患者拒绝，予以联苯苄唑软膏外涂治疗；
8-14血气分析PaOmmHg；综合考虑，感染可能不大，停用更昔洛韦和美罗培南；
8-15复查心超：左室壁厚度较前减少（室间隔厚度12mm，左室后壁厚度11mm）；心电图：ST段回落；皮疹明显好转；
8-16行心脏增强MRI：左室下壁、室间隔增厚，左室心肌散在水肿伴少许延迟强化，心肌炎性病变可能；
8-17体温平。炎症标志物显著下降：hs-CRP降至3.4mg/l，ESR28mm/h，PCT0.06ng/ml，心脏标志物降至正常，心电图及心超改变均较前好转。甲泼尼龙减量至40mgqd口服，出院。
体温及治疗经过
炎症标志物
心脏标志物（cTNT和NT-proBNP）变化
出院后随访
8-20复查炎症标志物、心脏标志物均正常水平；心电图示T波在上述导联中恢复至直立；提示心肌由损伤逐渐恢复至正常
8-21甲泼尼龙减量为32mgqdpo；
8-24复查心电图、心超-，心脏MRI增强提示心肌水肿较前好转，激素减量为24mgqdpo；8-24心脏MRI增强：左室壁厚度正常上限，右室壁未见肥厚
8-27开始在外院接受肿瘤化疗。激素减量至16mg，体温平稳，心脏标志物正常水平。
8-29右侧臀部皮疹逐渐好转，仅剩左侧臀部少许皮疹。
门诊继续随访中...
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
抗PD-1免疫治疗相关不良反应：
○免疫相关性心肌炎
○免疫相关性间质性肺炎
鼻咽癌伴口咽、颈部及纵膈淋巴结转移
诊断依据：
患者中年男性，鼻咽癌伴多处淋巴结转移，接受抗PD-1肿瘤免疫治疗。4天后出现高热、炎症指标升高，胸部CT示两下肺炎症病灶伴氧分压下降；心脏标志物、心电图、心超及增强MRI均提示心肌损伤表现，血培养、血二代测序等检查未发现病原体；结合心电图、心脏影像学检查，可符合心肌炎诊断。虽心肌病*柯萨奇B组病*IgM/IgG阳性，但临床症状及起病过程不符。甲泼尼龙治疗后体温平，炎症标志物及心肌损伤标志物迅速下降，心电图T波恢复，心超、心脏增强MRI均提示心肌水肿明显缓解，胸部CT病灶也较快吸收。综合这些表现和治疗反应，本例考虑肿瘤免疫治疗相关不良反应诊断明确，合并感染的可能性也不大。
六、经验与体会
肿瘤的免疫治疗目前正在迅速发展，已成为治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等的重要选择。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICPIs）是免疫抑制治疗的一种，该类药物通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强T细胞的免疫应答来消除肿瘤。ICPIs分为两大类：一类为细胞程序性死亡受体-1（programmedcelldeath-1,PD-1）/细胞程序性死亡受体配体-1（programmedcelldeath-ligand1,PD-L1）抑制剂,如pembrolizumab,nivolumab和atezolizumab等；另一类为细胞*T细胞相关抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）抑制剂，如ipilimumab;目前国内已展开了不少关于ICPIs的临床试验，并取得了很好的疗效结果。
与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同，免疫抑制治疗在强化抗肿瘤效应的同时，会引起一系列免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents，irAEs），这不仅需要肿瘤内科医师
